La primera infección puede progresar de distintas formas. La mayoría de las personas no tienen síntomas o éstos son muy leves.

En los que desarrollan síntomas durante la primoinfección, la forma más frecuente de presentación es la gingivoestomatitis. Se suele producir en niños de uno a cinco años. Tras un período de incubación de alrededor de una semana se inicia el cuadro de forma brusca. Aparecen múltiples vesículas (vejigas llenas de líquido claro), que se rompen rápidamente, dejando erosiones localizadas en la boca, encías, lengua y labios. El niño suele presentar abundante secreción de saliva, dolor al tragar, mal aliento y síntomas generales como fiebre, irritabilidad, cansancio, etc. Son frecuentes las adenopatías (ganglios aumentados de tamaño) en el cuello. Sin realizar tratamiento cura entre dos y seis semanas.

Más tarde, si el virus se reactiva, las vesículas vuelven a aparecer.

Las recidivas son más leves, sin síntomas generales con tendencia a presentar los nuevos brotes siempre en la misma localización. El primer síntoma suele ser una sensación de picor y ardor en la piel. Rápidamente aparece una pequeña zona enrojecida que se cubre de vesículas en ramillete. Las vesículas se rompen y se cubren de costras. Suele afectar preferentemente la zona de alrededor de la boca y el borde de los labios. Cura espontáneamente entre siete y diez días.

Los desencadenantes de las recidivas son múltiples: estrés, traumatismos, luz solar, fiebre ("calenturas"), menstruación, etc.

Alrededor del 20% de las personas con anticuerpos del VHS sufren ataques recurrentes de herpes labial durante toda la vida.