El herpes simple tiene una distribución mundial. Un 80% de la población tiene anticuerpos específicos frente al herpes simple, es decir, ha entrado en contacto en alguna ocasión con el virus.

El ser humano es el único reservorio y huésped natural. La transmisión se realiza por contacto directo e íntimo de una mucosa o piel traumatizada. La fuente del virus puede ser una lesión aparente, primitiva o recurrente, o un portador asintomático (persona portadora del virus pero que no presenta la enfermedad) en la saliva o en las secreciones genitales.

El período de incubación (período entre el contacto y la aparición de los síntomas) oscila entre 1 y 26 días siendo el promedio de 7 días. La mayoría de las personas entran en contacto con el virus en la infancia, generalmente entre los tres y los cinco años de edad. En un 99% de los casos el primer contacto (primoinfección) con el virus no produce ningún síntoma y el contacto sólo se puede demostrar por la aparición de anticuerpos (defensas creadas ante la infección por parte del organismo) circulantes en la sangre.

Durante la primoinfección, los virus se multiplican en las células de la epidermis (capa más superficial de la piel) en el punto de inoculación y, además, infectan las terminaciones nerviosas de la zona. Desde allí, a través de los nervios, los virus viajan hasta las raíces nerviosas donde permanecen en un estado de latencia (dormidos pero no muertos), sin provocar la muerte de las células donde asientan.

Posteriormente, al producirse un debilitamiento del sistema inmune (defensas del organismo), el virus se reactiva (despierta), comienza de nuevo a multiplicarse y viaja de vuelta por los nervios hasta la piel donde produce una recidiva, apareciendo las lesiones típicas.